بررسی انواع درد و چگونگی مقابله با آنها
پیشگفتار
انسان از دیرباز در تلاش دست یافتن به اسرار پدیدة درد بوده است به این امید که با دانش این وقایع بتواند راهی برای تشکیل دردهای خویش بیابد. از همین زمینه سعی شده است تهیة ترکیبات جدید مشتق شده از تباین با استفاده از روشهای منطقی طراحی دارد مورد بررسی قرار گیرد. به امید آنکه روزی بتواند به شیوة نوینی برای تسکین درد دست یافت که دارای قدرت اثر اوییوئیدها بوده و لیکن بیمار ناچار به تحمل عوارض جانبی فراوان این داروها نباشد.
بشر از ابتدای خلقت و بدو تولد با مسئله‌ای بنام درد است به گریبان بوده است. گویا زندگی و زیستن با درد کمین می‌باشد. جدایی بین درد و حیات امکان پذیر نمی‌باشد. بنابراین از همان اوایل خلقت در پی توصیف درد و یافتن درمان آن بوده است. توصیف‌های متعددی از طرف دانشمندان ارائه گردیده است. از جمله معتقدند درد بشر یک احساس درونی می‌باشد. اگرچه با پاسخهای فیزیولوژیک نظیر رملکس عصب کشیدن، تغییرات توده عروقی، فشار خون، تنفس و عرق کرده همراه می‌باشد. (1) نقش اساسی درد هوشیار ساختن فرد نسبت به احتمال تخریب یک جزء از سیستم وی می‌باشد. درد را به عنوان اساس ویژه‌ای ناشی از یک محرک آسیب‌رسان توصیف کرده‌اند. از این توصیف بشر جزء فیزیولوژیک درد مد نظر است در تعریف کلاسیک دیگری از درد آن را ملتزم روحی یک رفلکس حفاظتی بیان کرده‌اند. بهرحال درد یکی از مکانیسم‌های دفاعی بدن بوده و در بقاء موجودات با ارزش می‌باشد.(2)
انواع درد
درد به دو نوع عمده تقسیم می‌شود: درد حاد ( aeutepain) و درد مزمن ( chronic pain) مسیر و انتقال درد به دو صورت سریع آهسته می‌باشد. درد سریع از مدت زمان از ثانیه پس از برخورد محرک حس می‌شود، در حالیکه درد آهسته دردی است که بعد از یک ثانیه و حتی بشر شروع شد. و سپس به مدت چند ثانیه یافته ادامه می‌یابد. (3)
بدنبال صدمه بافتی و در محیط واکنش انتهایی حاصل از آن سیگنالهای محیطی ایجاد می‌شوند که هدایت را در گیرنده‌های حساس به درد تغییر می‌دهند. به طوریکه این گیرنده‌ها می‌توانند توسط محرکهائی با شدت پایین نیز تحریک شوند. به این پدیده حساس شدن محیطی گویند. در این وضعیت درد در اثر تحریک گیرنده‌های حساس به آستانه تعریف بالا ایجاد شده وی عامل محرک می‌تواند ضعیف یا غیر آسیب رسان باشد.
در پدیدة حساس شدت مرکزی پیام دردناک به نخاع وارد شده است ایجاد تغییرات وابسته به فعالیت در پاسخ دهی نرونهای موجود در شاخ خلفی می‌کند. بدین معنی که این نرونها تولید پاسخهای غیر طبیعی و اغراق آمیزی در مقابل پیامهای معمولی می‌کند.
باید در نظر داشته باشیم که دو پدیدة متفاوت در درد وجود دارند:
1ـ درد فیزیولوژیک 2ـ درد پاتولوژیک
درد فیزیولوژیک دردی است که از شرایط عادی فقط از محرکهای آسیب رسان و مخرب که گیرنده‌های حس با آستانه تحریک بالا را فعال می‌کند، ایجاد می‌شود. در حالیکه درد پاتولوژیک از حالتهای کلینیکی از محرکهای ضعیف یا غیر آسیب رسان ایجاد می‌شود. درد فیزیولوژیک بسیار متمرکز و موضعی و در صورت عدم وجود آسیب بافتی، زود گذر است.
مکانیسم‌های عصبی احساس درد
الف ـ گیرنده‌های درد:
برخی از گیرنده‌های درد احتمالاً chemoreceptor می‌باشند زیرا تنوع گسترده‌ای از ترکیبات شامل اتوکوئیدهائی چون برادی کینین ( bradykinin) و چندین پروستاگلاندین ( prostaglandins) می‌توانند موجب ایجاد یک پاسخ دردناک شوند. و لیکن اکثریت گیرنده‌های فیزیولوژیک درد را پایانه‌های عصبی برهنه تشکیل می‌دهند که فاقد ساختمان دقیق یک گیرنده می‌باشند و در تمام بافتهای بدن یافت می‌شوند. گیرنده‌های درد برای آن اختصاصی بوده و درد حاصل تحریک بیش از حد انواع دیگر گیرنده‌ها نیست.
اعصاب آوران اولیه فیبرهای نازک ( small – diameter) شامل فیبرهای c و a می‌باشند. این فیبرهای عصبی در بافتهای محیطی به شاخه‌های کوچکتری تقسیم شده و هر کدام از این فیبرها می‌توانند با انواع محرکهای مختلف از جمله مکانیکی، حرارتی و شیمیائی به شدت تحریک شوند. میزان تحریک هر کدام از فیبرها را در انسان می‌توان ثبت کرد و اگر این تحریک به اندازه کافی باشد می‌تواند احساس درد را ایجاد کند. این اعصاب آوران به عنوان p olymodal nociceptors شناخته شده‌اند و از گیرنده‌هائی که به تحریکات با آستانه پایین مانند حرارت کم و نور، حساس هستند تفکیک می‌شوند. اطلاعات درد از سطح پوست توسط فیبرهای گروه a ( فیبرهای نازک و میلین‌دار که با سرعت 10-30 m/sec ایمپالس عصبی را هدایت می‌کنند) و با گروه c ( فیبرهای بدون میلین که سرعت هدایتی آنها کمتر یا مساوی 2.5 m/sec است) انتقال می‌یابند. تجربیات انسانی نشان داده است که فعالیت رشته‌های عصبی a باعث بوجود آوردن درد سریع و حاد و رشته عصبی c ایجاد درد مزمن و آهسته می‌کند.
گیرندة اپسیلون
در وازودفران Rat گیرنده دیگر اوپیوئیدی به نام اپسیلون برای اولین بار شناخته شده است. در این محل تحریک الکتریکی بوسیله اندورفین‌ها مهار می‌شود. اعمال این بافت به وسیله مرفین مهار نمی‌گردد و به آنالوگهای پایدار انکفالین نیز مقاوم است. نالوکسان روی این گیرنده دارای اثر کمی است. (53) اثرات اوپیوئیدها روی سیستم ایمنی از طریق این گیرنده‌ها اعمال می‌شود.
2ـ6ـ تقسیم بندی لوپیوئیدها بر اساس اثر بر رسپتورهای اوپیوئیدی
2ـ آنتاگونیستهای اوپیوئیدی یا ترکیباتی مثل نالوکسان که فاقد هر گونه اثر اگونیستی روی گیرنده‌ها هستند.
3ـ اوپیوئیدهایی با عملکرد مخلوط: این دسته شامل آگونیست، آنتاگونیستها ( ترکیباتی مثل نالورفین یا پنتازوسین) هستند که روی بعضی گیرنده‌ها اثر آگونیستی و روی برخی دیگر اثر آنتاگونیستی دارند. اثرات این دارو به طور ضعیفی توسط نالوکسان آنتاگونیزه می‌شود.
4ـ7ـ تحمل و وابستگی نسبت به اوپیوئیدها
تحمل دارویی ( Drug tolerance) عبارت است از کاهش پاسخ دهی به اثر فارماکولوژیکی دارو در نتیجة تماس قبلی با دارو یا داروهای وابسته می‌باشد. تحمل می‌تواند به سرعت ایجاد شود که گاهی به این نوع تحمل تاکی‌فیلاکسی ( Tachy phylaxis) و یا تحمل حاد (Acute tolreance) می‌گویند. از خصوصیات بسیار مهم داروهای اوپیوئیدی تحمل متقابل (cross-tolerance) می‌باشد به این معنی که مثل فردی که نسبت به مرفین تحمل پیدا می‌کند نسبت به سایر آگونیستهای اوپیوئیدی نیز تحمل پیدا کرده است. وابستگی دارویی از نوع اوپیوئیدی خود را به صورت تحمل (Tolerance) ، یک سندرم خاص محرومیت (Abstinence syndrom) یا سندرم قطع دارو (Withdrawal syndrom) و یک وابستگی روانی (Psychological dependence) یا اشتیاق برای مصرف آن نشان می‌دهد. تظاهرات سندرم محرومیت بستگی به نوع داروی ایجاد کننده وابستگی و نیز گونه یا نوع ارگانیسم دارد. علائم سندرم قطع دارو یا سندرم محرومیت در انسان عبارتند از: آب ریزش از بینی، اشک ریزش، خمیازه کشیدن، لرز، سیخ شدن موها، هیپرونتیلاسیون، افزایش درجه حرارت، گشادی مردمک‌ها، دردهای عضلاتی، تهوع، اسهال، اضطراب و رفتار خصمانه است. معمولاً تحمل بیشتر نسبت به آثار ضد درد، تضعیف کننده تنفس و نشئگی این داروها ایجاد می‌شود. همچنین نسبت به آثار آنتی دیورتیک، تهوع زایی و افت فشار خون نیز تحمل ایجاد می‌شود ولی در مورد آثار تشنج زایی، تنگ کنندة مردمک و یبوست زایی این داروها تحمل بوجود نمی‌آید.
واضح است که برای تحمل ایجاد شده توسط اوپیوئیدها نمی‌توان فقط یک مکانیسم خاص را ذکر نمود، بلکه چندین مکانیسم در این عمل دخالت دارند. بطور کلی عواملی نظیر تغییر در کیفیت و کمیت یک آنزیم، ذخیره و آزاد شدن یک ناقل عصبی، تولید یا آزاد سازی یک هورمون یا تعدادی از اعمال بیولوژیک نظیر بیوسنتز ترکیب شیمیایی می‌تواند علتهای ایجاد تحمل توسط یک دارو باشد. (15)
2ـ8ـ واسطه‌های سلولی دخیل در اثرات ترکیبات و پپتیدهای اوپیوئیدی
اتصال ترکیبات و پپتیدهای اوپیوئیدی به رسپتورهای مرفینی باعث آغاز روند پیچیده‌ای در سطح سلول می‌شوند، که در کل منجر به مهار دپلاریزاسیون و جلوگیری از آزاد شدن نوروترانسمیتر از آن می‌گردد. برخلاف انتقال عصبی ـ عضلاتی که صرفاً از طریق جفت شدن استیل کولین ـ کانال یونی صورت می‌گیرد، سیگنالهای ایجاد شده توسط ترکیبات اوپیوئیدی از طریق دخالت چندین عامل ثانویه مختلف و اثرات متقابل پیچیده آنها اعمال می‌گردد که عبارتند از:
1ـ کلسیم و کالمودولین که یک پروتئین داخل سلولی تنظیم کننده کلسیم است.
2ـ کانالهای یونی پتاسیم
3ـ آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cAMP)
4ـ واکنشهای متقابل کلسیم با آدنیل سیکلاز و گوانیل سیکلاز
5ـ پروتئین کینازها
6ـ فسفولیپیدها
مدارک فراوانی بر اهمیت کلسیم بعنوان مهمترن واسطه ثانویه در اثرات مرفینی ارائه گردیده است. این مسئله مشخص می‌باشد که یک رابطه معکوس بین عملکرد آن و فعالیت اوپیوئید وجود دارد. بعنوان مثال تزریق داخل بطنی یون کلسیم باعث از بین رفتن اثر آنالژزیک مرفین شده است. کلسیم داخل سلولی چه به تنهایی و چه پس از اتصال به کالمودولین در فرایندهای مهم سلولی از قبیل آزاد شدن نوروترانسمیترها یا تولید پتانسیل عمل دخالت می‌کند. از سوی دیگر ترکیبات اوپیوئیدی نه تنها بر روی جریان کلسیم به داخل سلول بلکه بر نتایج این جریان نیز اثر می‌گذارند. تصور می‌شود ترکیبات اوپیوئیدی از جریان کلسیم به درون پایانه‌های عصبی در پی دپلاریزاسیون جلوگیری کرده و از این طریق موجب کاهش در ترشح نوروترانسمیترها می‌گردند. مدارک فراوانی مبنی بر اثر مهاری ترکیبات اوپیوئیدی در برداشت کلسیم به درون ترمینالهای عصبی در دست است. این اثر محدود به سیناپتوزوم، وابسته به دوز، s tereospecific و قابل برگشت توسط نالوکسان می‌باشد، لذا با دخالت رسپتور مرفینی اعمال می‌شود. مکانیسم دیگر دخالت یون کلسیم در اثرات مرفینی بصورت غیر مستقیم و از طریق ایجاد هیپرپلاریزاسیون در نورون می‌باشد، که باعث کاهش حساسیت نورون به پتانسیل عمل و لذا ممانعت از آزاد شدن نوروترانسمیتر می‌گردد.